Compte-rendu de la réunion du 4 avril 2009 à Grenoble

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Une réunion d’information sur les angiœdèmes s’est tenue le 4 avril 2009 au CHU de Grenoble, réunissant patients de notre association et médecins du Centre de Référence des Angioedèmes. 

Nous remercions vivement le Dr Laurence Bouillet et le Dr Isabelle Boccon-Gibod de leur aide pour l’organisation et l’encadrement de cette réunion ainsi que de leurs présentations.

Nos remerciements s’adressent également aux Drs Christian Drouet, Denise Ponard et Anne Pagnier pour leur contribution et leurs réponses aux questions des patients.

CENTRE DE REFERENCE DES ANGIOEDEMES A KININES (CREAK)

(Dr I. Boccon-Gibod)

Voir page CREAK ou le document PDF.

Le CREAK a été labellisé en 2006 dans le cadre du plan national maladies rares 2005 – 2008, son objectif étant l’accès au diagnostic, au traitement et à la prise en charge des personnes souffrant d’une maladie rare.

Pour les  angioedèmes, il est à noter :

  • la symptomatologie est diverse dans sa sévérité et difficilement prédictible (un suivi plus rapproché est nécessaire à certaines périodes)
  • l’angioedème bradykinique est une maladie rare, mais la symptomatologie est fréquente.
  • Le caractère pluridisciplinaire de la prise en charge (urgences, médecine interne, gynécologie, pédiatrie, etc.)
  • L’urgence thérapeutique est liée à l’atteinte laryngée,
  • L’errance diagnostique est évaluée entre 7 et 12 ans.

L’activité du Centre de Grenoble est à la fois clinique, biologique et de biologie moléculaire. Son activité se développe : 3000 demandes de diagnostic, 250 nouveaux cas.

 

Le rôle du CREAK est également d’orienter les patients. Il peut donner un avis en ligne, par courrier ou par téléphone. Des procédures et standards sont transmis si besoin est.

LES ANGIOEDEMES DE TYPE III

(Dr L. BOUILLET)

Historique :

1986 : Warin et al décrit les premiers  cas d’angioedème familiaux et œstrogène sensibles.

2000 : première dénomination d’AEH de type III avec C1Inh normal prédominant chez la femme et oestrogène sensibles.

2006 : Identification de mutations gain de fonction sur le gène du facteur Hageman associée à l’AEH de type III.

On distingue parmi les angioedèmes :

  • le type I : taux  de C4 et C1 inh abaissés, 
  • le type II : baisse de l’activité fonctionnelle de C1 inh,
  • les formes acquises :  concernent des patients plus âgés, souvent associées à d’autres pathologies,
  • le type III : le dosage est normal, il y a parfois une petite diminution de la fonction.

30 % des types I et II sont de novo (pas d’antécédents familiaux)

Caractéristiques :

  • Gonflement localisé et soudain des tissus sous cutanés ou sous muqueux ;
  • Blanc, mou déformant, circonscrit ;
  • Installation en quelques minutes ou heures ;
  • Pas d’urticaire associée mais peut être précédé d’un rash réticulaire ;
  • Non prurigineux mais peut être douloureux ;
  • Souvent, zone de prédilection pour chaque patient ;
  • Transitoire (24 à72h), récidivant et disparaît sans séquelle ;
  • Peut toucher la sphère abdominale (crises sub-occlusives avec ascite, hypovolémie) et le secteur ORL (25 % de décès en cas d’AE laryngé non traité).

Diagnostic différentiel principal de l’AE bradykinique : AE histaminique 

TABLEAU

Le type III se rencontre surtout chez la femme (il  peut également se manifester chez l’homme, mais beaucoup plus rarement).

Les grossesses et la prise de pilules oestroprogestatives sont des facteurs aggravants ou déclenchants.

La symptomatologie est la même que pour les types I et II.

Il n’existe pas actuellement de consensus sur les critères diagnostiques pour le type III.

En réponse à une question d’une patiente atteinte de type III, se demandant si sa fille de 10 ans est atteinte, le Dr Bouillet conseille, en cas de crise de mal de ventre, de réaliser une échographie.

L’exploration du C1 inh montre :

  • une baisse possible de l’activité de C1Inh lorsque le prélèvement est réalisé sous pilule ou lors de grossesses;
  • la normalisation de l’activité de C1Inh à l’arrêt de la pilule ou après l’accouchement ;
  • des taux de C4, C1q normaux.

On note une élévation de l’activité kininogénase.

Génétique :

2 mutations ont été identifiées sur le gène F12 (du facteur Hageman). Il s’agit d’une mutation gain de fonction, qui augmente l’activité du facteur de Hageman et donc l’activité kininogénase. Ces mutations sont présentes chez environ 15-20% des patients Il existe probablement d’autres mutations soit sur le même gène, soit sur ceux associés à d’autres protéines d’intérêt (kallicréine, plasmine).

Prise en charge des types III :

  • acide tranexamique : en continu et en cas de crise,
  • danazol : à discuter
  • C1 inh : efficace
  • Icatibant : médicament d’avenir ?

En cas de grossesse : acide tranexamique, C1 inh

FIRAZYR (ICATIBANT)

(Dr L. BOUILLET)

Cette protéine synthétique bloque les récepteurs de la bradykinine. Ce nouveau traitement devrait permettre  une meilleure autonomie du patient puisque l’injection sous-cutanée pourra être réalisée par le patient lui-même.

Les études de phase III ont été réalisées et montrent l’efficacité de ce produit : Firazyr procure une amélioration rapide de tous les symptômes évalués, réduit la durée des attaques. Il est efficace notamment dans le traitement des oedèmes laryngés. Il n’y a pas de perte d’efficacité pour les attaques ultérieures.

Une petite réaction mineure peut être observée au point d’injection, elle disparaît rapidement. L’injection ne doit pas être trop rapide. On n’observe à ce jour aucun effet indésirable.

Firazyr n’est pas un traitement de fond. Il est indiqué dans le traitement symptomatique des crises aiguës d’angio-oedème héréditaire (AOH) chez l’adulte. Pour les enfants, une étude devait être engagée.

Firazyr doit faire l’objet d’une prescription hospitalière et être retiré en pharmacie hospitalière. Il se conserve à température ambiante.

La première administration doit être réalisée par un professionnel de santé. Ensuite, le malade peut envisager de se faire  l’injection lui-même ou de la faire faire par un proche.

90% des patients ont besoin d’une seule seringue pour traiter leur crise. Une quinzaine de patients ont déjà reçu ce traitement à Grenoble.

EXPLORATION DE L’ANGIOEDEME 

(Dr C. DROUET)

Le Dr C. Drouet procède à l’étude des anomalies génétiques, à partir de familles de malades. L’objectif de cette exploration est la compréhension des mécanismes biologiques complexes intervenant dans la maladie. La recherche d’éléments de caractérisation, l’étude des gènes de susceptibilité permettent de développer la connaissance de la maladie.

Le centre de Grenoble est spécialisé dans les diagnostics des AOH type III qui correspondent aux AOH sans déficit du CI inh, ou avec un taux légèrement abaissé/ normal, parfois appelés également angio-oedème familial oestrogéno-sensible. Les mécanismes de déclenchement des crises sont différents des types I et II, et correspondent à une production de kinines par protéolyse des kininogénases. La sévérité clinique est en relation avec l'importance du catabolisme de la kinine. Les recherches se poursuivent à Grenoble pour une meilleure connaissance des mécanismes en cascade à l'origine des déclenchements des oedèmes, afin de proposer des prises en charge thérapeutiques adaptées.

EXPLORATION BIOLOGIQUE

(Dr Denise PONARD – Laboratoire d’Immunologie CHU Grenoble)

Le Dr Ponard qui a la connaissance de l’exploration de la protéine C1 Inhibiteur depuis le début des années 1980, nous fait part de son expérience.

1. Angiœdème héréditaire de type I et II avec anomalie de C1 Inhibiteur

Les signes cliniques d’angiœdème sont similaires chez les patients quelle que soit l’anomalie biologique connue ou non encore connue. C1 inhibiteur (C1 Inh) est la protéine la plus documentée. La maladie a été décrite associée à une baisse de la fonction de C1 Inh en 1963. Pour 85% des cas le déficit est quantitatif, le gène malade n’exprime pas la protéine, pour les 15% restants, C1 Inh est présente mais non fonctionnelle. Environ 200 familles ont été investiguées au laboratoire au niveau de la protéine et de son gène, c’est sur cette expérience que quelques remarques peuvent être utiles :

Chez les enfants, le diagnostic est trop tardif et ceci alors que leurs parents se connaissent porteurs de la maladie, ainsi 20% des cas pédiatriques ne sont pas identifiés. Cette errance diagnostic est susceptible d’entraîner des risques d’accidents graves.

Le diagnostic de parents est fait après celui de leurs enfants, ces derniers présentant des signes cliniques plus invalidants. Le dernier exemple en mémoire est un angiœdème héréditaire chez un jeune de 20 ans puis de son père à 55 ans, de sa tante à 60 ans et de sa cousine enceinte.

Etudier les ascendants et descendants quand une personne est atteinte est indispensable pour éviter une mauvaise prise en charge lors d’un épisode très aigu d’œdème.

Se déplacer quand on a un angiœdème héréditaire c’est possible dans toute la France et à l’étranger, c’est une information que tous les médecins et les patients ne connaissent pas et qu’il faut diffuser. Il y a la possibilité de disposer du concentré de C1 Inh (Bérinert®) à la maison et de l’emporter, ce sera d’autant plus facile que les nouvelles préparations se conserveront à température ambiante. Une autre alternative thérapeutique existe également avec le Firazyr. Un ensemble de médecins experts et d’hôpitaux a été mis en place dans chaque région de France pour tisser un maillage territorial (carte jointe).

Réseau territorial français d’interlocuteurs médecins, biologistes susceptibles de répondre à toute question sur la prise en charge d’une famille ou d’un patient: voir carte de France du CREAK.

2. Angiœdème œstrogéno-dépendant et de type III

Le premier dossier au laboratoire de Grenoble date de 1996 : Une jeune femme de Marseille sous œstroprogestatif (Diane 35®) présentait un déficit fonctionnel partiel de C1 Inh, en arrêtant la pilule, le taux de C1 Inh se normalise et les symptômes cliniques d’angiœdème s’améliorent.

A l’hôpital de Tours en 1998, le Docteur Ludovic Martin (maintenant sur Angers) analyse la première famille française avec une pathologie d’angiœdème héréditaire sans anomalie de C1 Inh, c’est le premier qui montre que les femmes et les hommes peuvent être atteints ; il reste un des leaders dans cette approche clinico-biologique (articles de référence en 2001 puis 2006).

Lyon en 2000, la maladie est encore peu connue des médecins, des gynécologues ; une jeune femme avec un déficit partiel de C1 Inh a dû tester pendant 5 ans 3 pilules œstroprogestatives différentes avant que le médecin accepte de supprimer  ce type de pilule et de la remplacer par une pilule progestative pure pour permettre la normalisation de la fonction de C1 Inh et l’amélioration des signes cliniques d’angiœdème. Cette maman de 2 filles en âge de prendre la pilule se pose aujourd’hui la question d’apparition des mêmes symptômes qu’elle, cette question est très justifiée et l’étude va se poursuivre.  

Aujourd’hui exploration au laboratoire d’environ 500 femmes qui ont pu être soulagées.

Etudes familiales :

Les femmes et les hommes peuvent être atteints et pour moins de 5% des cas familiaux une mutation est trouvée sur le Facteur XII (facteur Hageman), ce sont les angiœdèmes héréditaires de type III (Dr Ludovic Martin). Il reste tous les autres gènes de susceptibilité à chercher, à trouver.

La qualification de la maladie est biologique. L’information est essentielle, la confiance est nécessaire de tous les partenaires cliniciens, biologistes et  patients qui acceptent de se prêter aux expériences pour faire avancer les connaissances.

L’ANGIO-OEDEME EN PEDIATRIE

(Dr A. PAGNIER – département de pédiatrie)

La prise en charge de l’angioedème chez l’enfant revêt une problématique particulière.

Il n’y a pas lieu de faire un dépistage néonatal. Les premiers signes sont possibles dès l’âge d’un an.

L’âge de début précoce (avant 5 ans) des crises d’angio-œdème est un facteur de pronostic défavorable sur le rythme ultérieur de leur apparition. Chez les filles, on observe souvent une aggravation vers l’âge de 9 ans.

La maladie peut être dépistée après le troisième mois de vie (maturité de synthèse des protéines), mais les valeurs doivent être contrôlées à nouveau après l’âge d’un an. 

Le Dr Pagnier souligne l’intérêt de donner des informations à l’enfant malade assez tôt afin de lui donner toutes les chances pour l’aider à repérer les situations à risque et les symptômes. La connaissance des facteurs déclenchants (infections, traumatismes, activité sportive, etc.) est utile, notamment pour les adolescents qui peuvent avoir des conduites à risque.

Traitements :

Traitement de fond

  • première intention : acide tranexamique
  • deuxième intention : Danazol

(attention aux effets endocriniens et métaboliques chez l’enfant, à utiliser avec une extrême  prudence chez la fille avec suivi par un endocrinologue pédiatre) 

Traitement des crises sévères :

  • C1 inh (Berinert)
  • Traitement des crises modérées
  • Acide tranexamique

Il peut être nécessaire de prévoir un PAI (projet d’accueil individualisé) ou PPS (projet personnalisé de scolarisation), en cas de voyage par exemple. Le médecin hospitalier qui suit l’enfant doit  participer à l’établissement de ce document.

BERINERT de CSL BEHRING

L’injection de ce produit permet l’apport de la protéine manquante.

L’AMM (autorisation de mise sur le marché) vient d’être accordée pour ce médicament préalablement sous ATU (autorisation temporaire d’utilisation).

On pourra très prochainement  le conserver à température ambiante.

Il est recommandé que les patients recevant régulièrement Berinert soient correctement vaccinés contre l’hépatite A et l’hépatite B.

Il est toujours recommandé aux patients qui ont un risque élevé d’œdème laryngé, ou qui  habitent loin d’un hôpital, ou qui partent en voyage à l’étranger, de se procurer ce concentré de C1 inh pour en avoir à disposition en cas de nécessité.

(démarche : 1° demande de prise en charge par la Sécurité Sociale à 100%,

 2° ordonnance d’un médecin hospitalier, 3° retrait du produit en pharmacie hospitalière pour conservation à domicile). 

Le Firazyr peut être maintenant considéré en alternative thérapeutique : voir avec son médecin.

URGENCES

Il est conseillé aux patients de se faire connaître auprès du SAMU le plus proche de son domicile, afin de l’informer de sa pathologie. Cette démarche peut faciliter la prise en charge en cas d’urgence (œdème laryngé).

CARTE DE MALADE

  • Type I et II : La carte de soins de d'urgence de l'angioedème héréditaire, élaborée en 2008 par le ministère de la Santé en concertation avec des professionnels de la maladie et notre association, est disponible.
  • Type III : une  carte spécifique peut être délivrée par le Centre de Grenoble.
  • Oedèmes acquis : il n’existe pas, actuellement, de carte pour ce type d’œdème.

CONCLUSION

La connaissance des angioedèmes a beaucoup progressé ces dernières années et les traitements disponibles sont actuellement plus nombreux. Un véritable réseau se met en place avec le Centre de Référence des Angioedèmes de Grenoble.

Il est donc conseillé aux malades de se rendre périodiquement (si possible une fois par an) en consultation dans un Centre de Compétence, afin de réévaluer son traitement avec son médecin. Les traitements doivent également évoluer en fonction de sa pathologie, qui peut varier suivant les périodes de la vie.

Il est tout à fait possible de vivre normalement avec cette maladie si on parvient à la « gérer » correctement (bonne hygiène de vie, connaissance des facteurs déclenchants, traitements adéquats).

A propos de l’association :

Environ 35 personnes étaient présentes à cette réunion d’information. Nous remercions tous les patients qui sont venus à Grenoble, parfois de loin, pour y participer.

Une assemblée générale de l’association devrait avoir lieu à Paris début 2010, avec présentation des bilans moral et financier. Des réunions d’information pourraient également avoir lieu dans les différents centres de compétence, en fonction des souhaits des médecins de ces centres de compétence.

Une lettre d’information sera également diffusée cet été, comportant  notamment un compte-rendu du Congrès de Budapest des 23 et 24 mai 2009, la synthèse des résultats sur le questionnaire relatif aux soins dentaires (environ 70 réponses), et peut-être un premier retour sur l’utilisation du nouveau médicament Firazyr.

Nous rappelons que la cotisation annuelle est toujours de 10 Euros, et que l’association délivre des reçus pour déduction fiscale pour les dons à partir de 30 Euros.